Sviluppo di una seconda classe di inibitori degli istoni deacetilasi per la terapia dell’ atassia di Friedreich

Ricercatore principale: Dr. Elisabetta Soragni, Ricercatore associato presso il laboratorio del dipartimento di Biologia Molecolare dello Scripps Research Institute.
Surpervisore: Dr. Joel M. Gottesfeld

L’atassia di Friedreich è causata da livelli molto bassi della proteina essenziale fratassina. Questo difetto è dovuto all’ espansione di una semplice sequenza (GAA) ripetuta del DNA nel gene della fratassina che causa il silenziamento del gene medesimo. Il nostro laboratorio ha dimostrato che questa repressione è dovuta a specifihe modificazioni delle proteine che legano il DNA (istoni) e può essere annullata usando piccole molecole che inibiscono gli enzimi responsabili di tali modificazioni e dunque capaci di risanare l’ espressione del gene della fratassina. Queste molecole soffrono di due importanti limitazioni,una non ottimale penetrabilità nel cervello e la produzione nello stomaco di prodotti secondari. L’animo di questo studio è sviluppare nuove piccole molecole disegnate sulla struttura delle attuali molecole, che presentino migliorate proprietà farmacologiche. Stiamo procedendo alla caratterizzazione di queste molecole e a testare la loro efficacia nel risanare l’espressione della fratassina su cellule neuronali che siamo in grado di derivare da cellule progenitrici ottenute nel nostro laboratorio da cellule della pelle dei pazienti.

Finanziamento: 77.500 $ (Dicembre 2010-Novembre 2011) al 50% con Ataxia UK

Studio sull’effetto a lungo termine del chelante del ferro deferiprone in pazienti con atassia di Friedreich.

Ricercatore principale: Prof. Antonio Piga, Centro SQUID – Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche – Università di Torino, Italia

La ridotta espressione della frataxina cui consegue una mis-distribuzione del ferro con accumulo a livello mitocondriale, riveste un importante ruolo nella patogenesi della atassia di Friedreich. Studi istopatologici e di risonanza magnetica hanno dimostrato che il ferro si accumula a livello spino-cerebellare (in particolare nel nucleo dentato), cardiaco e nel midollo spinale. Il conseguente incremento di radicali ossidrilici reattivi (ROS) a livello mitocondriale comporta un danno ossidativo. La terapia con farmaci chelanti del ferro viene, dunque, considerata potenzialmente efficace per il trattamento dell’accumulo di ferro mitocondriale nei pazienti con FRDA.
Recentemente, uno studio pilota ha mostrato effetti positivi in termini di prevenzione e miglioramento della sintomatologia neurologica in un gruppo di pazienti con FRDA trattati con deferiprone. Studi in vitro hanno dimostrato la capacità del deferiprone di riallocare il ferro permettendone il trasporto dalla cellula alla transferrina esterna e rendendolo disponibile alla sintesi emoglobinica. E’ stato inoltre dimostrato come il deferiprone possa comportarsi come “surrogato della frataxina” facilitando la correzione del deficit di funzione energetica tipico delle cellule carenti in frataxina.
Nella nostra struttura è stato avviato uno studio su un gruppo di pazienti con atassia di Friedreich in trattamento compassionevole con deferiprone.

Obiettivi dello studio:

1. valutazione della sicurezza e tollerabilità a lungo termine del deferiprone in pazienti FRDA;
2. valutazione dell’impatto sulla performance neurologica del deferiprone tramite scale di valutazione dedicata;
3. valutazione dell’effetto del deferiprone sulla funzionalità cardiaca;
4. valutazione delle variazioni dei livelli di frataxina in corso di terapia con deferiprone.

Finanziamento: 26.000 € (1 Settembre 2010 – 31 Agosto 2011)

Repligen Receives Additional Research Grants to Support Development of HDAC Inhibitors for Friedreich’s Ataxia

La Repligen ha ricevuto un finanziamento di 436.000$ per supportare la ricerca dello sviluppo in corso degli inibitori delle istone deacetilasi (HDACi) per l’ atassia di Friedreich. Il finanziamento è costituito da 218.000$ provenienti da Go Friedreich’s Ataxia Research (GoFAR) e 218.000$ da Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA). Il fondo sarà utilizzato per la sintesi e caratterizzazione di addizionali inibitori in supporto allo sviluppo di una potenziale terapia per l’ atassia di Friedreich.

Per maggiori informazioni

(Agosto 2010 – Aprile 2011)

Progetto: Sviluppo degli inibitori delle istone deacetilasi come trattamento dell’atassia di Friedreich

Principale ricercatore: Dr Myriam RAI, Laboratoire de Neurologie Expèrimentale, Universitè Libre de Bruxelles (ULB), Brussels
Supervisore : Prof Massimo Pandolfo

Piano di lavoro: L’atassia di Friedreich è causata da livelli molto bassi della proteina essenziale fratassina. La diminuizione della produzione di fratassina, dovuta all’ espansione di una sequenza ripetitiva (GAA) del DNA nel gene della fratassina, causa il silenziamento del gene. Questa repressione è conseguente a specifiche modificazioni delle proteine che legano il DNA (istoni) e può essere annullata usando piccole molecole, denominate Inibitori degli Istoni Deacatilasi ( HDACì), che inibiscono gli enzimi responsabili di queste modificazioni. Lo scopo di questo studio è continuare l’ analisi di queste molecole, allo scopo di selezionare la migliore per l’utilizzo in trials clinici sugli esseri umani e determinarne il dosaggio appropriato. Saranno testate sul nostro modello di topo KIKI più HDACì, selezionate dalla Repligen Corp. per i loro effetti sulla fratassina e per le loro proprietà farmacologiche. Testeremo anche queste molecole nei linfociti dei pazienti per il loro effetto sulla fratassina e su altri geni, scelti come” biomarkers” (indicatori) dell’ evoluzione della malattia e degli effetti del farmaco. Infine la creazione di cellule neuronali, derivate da una nuova generazione di cellule staminali, costituirà un prezioso strumento per testare queste molecole in una tipologia di cellule che sono colpite nella FRDA.

Finanziamento: 50.000€ GoFAR + 50.000$ FARA (1 Gennaio 2010 – 31 Dicembre 2010)